Seine ersten neun Lebensjahre verbringt Friedrich von Matthisson gemeinsam mit seiner Schwester Dorothea in Hohendodeleben bei Magdeburg. Sein Vater, der Pfarrer Johann Friedrich Matthisson, war nur wenige Wochen vor der Geburt des Sohnes verstorben. Friedrichs Onkel, dessen Liebe zur Literatur auf den Neffen großen Eindruck macht, und später sein Großvater kümmern sich um die Erziehung des Halbwaisen. 1773 tritt Matthisson in das Pädagogikum in Klosterbergen ein, wo er bereits erste dichterische Versuche unternimmt. Fünf Jahre später beginnt er ein Theologiestudium an der Universität Halle. Im Laufe des Studiums verwirft er seinen ursprünglichen Wunsch, Prediger zu werden, und wendet sich dem Schul- und Erziehungswesen zu. 1780 verlässt er die Universität und nimmt im Frühjahr 1781 eine Stelle als Lehrer am Philanthropin in Dessau an, wo er drei Jahre lang unterrichtet. Anschließend ist er als Hauslehrer im nord- und süddeutschen Raum sowie in Frankreich und in der Schweiz tätig. In der Schweiz entstehen die Gedichte Elysium und Der Genfersee, die zu Matthissons ersten und besten Gedichten zählen.
1795 tritt er in Wörlitz eine Anstellung als Vorleser und Reisegeschäftsführer bei der Fürstin und späteren Herzogin Luise von Anhalt-Dessau an. 1792 hatte er deren Hoffräulein, Luise von Clasen, geheiratet, von der er sich 1797 jedoch wieder scheiden lässt. 1810 schließt er zum zweiten Mal den Bund der Ehe, diesmal mit der jungen Luise Schoch.
1809 wird Matthisson in den Adelsstand erhoben und arbeitet ab 1812 als Legationsrat, Mitglied der Hoftheaterintendanz und Oberbibliothekar für König Friedrich von Württemberg. Nach dem Tod seiner Frau im Jahre 1824 bleibt Matthisson noch einige Zeit in Stuttgart im Dienst des Königs, bittet 1828 um Entlassung und geht nach Wörlitz zurück, wo er 1831 stirbt.
Matthissons umfangreiches Werk – seine Gedichte, Briefe, Tagebücher, Reisebeschreibungen und Prosaschriften – ist heutzutage in Vergessenheit geraten. Von seinen Zeitgenossen wurden die leicht schwermütigen Gedichte, die oft landschaftliche Schönheiten zum Inhalt hatten, entweder hoch geschätzt – so Schiller und Wieland – oder aber tief kritisiert – als Beispiel sei Schlegel erwähnt. Einige Gedichte Matthissons wurden vertont, so beispielsweise Adelaide von Ludwig van Beethoven.